Giuseppe Sicoli, lauréat du programme Emergence@INC 2026

Votre projet THeRAspin vise à mieux comprendre les propriétés catalytiques des thérapies à base d'acides nucléique. Pouvez-vous nous en dire plus ?

Au-delà de leur rôle de code génétique, l'ADN et l'ARN peuvent agir comme de véritables machines moléculaires appelées Acides Nucléiques Fonctionnels (FNA). Lorsqu'ils se replient en structures 3D complexes, ils peuvent acquérir des capacités enzymatiques similaires aux protéines. Ils peuvent ainsi reconnaître d’autres molécules, catalyser des réactions chimiques, voire même changer de forme pour accomplir une fonction.

Ce projet étudie ces FNA capables, en présence d'ions métalliques, de couper (clivage) ou recoudre (réparer) l'ADN. Ce métal, lié aux FNA, joue le rôle de cofacteur, c’est-à-dire qu’il devient un élément nécessaire au fonctionnement de la machine moléculaire. L'objectif de THeRAspin est d'exploiter les propriétés magnétiques des électrons (le spin électronique, endogène à l’architecture moléculaire étudiée) pour les étudier par spectroscopie RPE – Résonance paramagnétique électronique. L’objectif est de mettre en évidence les corrélation structure-propriétés à l'échelle atomique. En identifiant les espèces radicalaires et les interactions électron-noyau qui gouvernent le processus catalytique de ces nano-outils, on pourra mieux les maîtriser pour de futures applications thérapeutiques.

En quoi cette recherche est-elle émergente et à risque ? 

Ce projet explore l'étude des signatures magnétiques (paramagnétisme) des métaux interagissant avec l'ADN catalytique, un territoire encore quasi inexploré, pour une raison simple : contrairement aux enzymes protéiques classiques qui montrent une architecture bien définie et des réactions catalytique confinée au sein de la structure, ces structures d'ADN sont extrêmement flexibles et dynamiques ce qui rend leur observation très complexe.

De plus, la présence de multiples sites de fixation des métaux sur les FNA contribue à générer un scénario encore bien plus complexe. Il faudra donc adapter spécifiquement la spectroscopie RPE à ce type d’étude. En combinant analyses RPE multifréquences et marquage isotopique, ce projet vise à décrypter les comportements de ces FNA liés à des ions métalliques, initialement connus uniquement pour leurs applications in vitro.

Quelles pourraient-en être les principales retombées ?

Les retombées attendues sont doubles : en thérapie génétique pour soigner une maladie en modifiant le matériel génétique des cellules, et méthodologiques. D'une part, en identifiant précisément les sites actifs et les « meilleurs » ions métalliques, on peut espérer concevoir de nouvelles ADNzymes (enzymes à base d’ADN) sur mesure, optimisant ainsi leur efficacité pour des traitements ciblés. D'autre part, ce projet va permettre de repousser les limites de la spectroscopie RPE. La complexité structurale de l'ADN nous oblige en effet à développer des protocoles d'analyse inédits inspirés d‘approches appliquées à la catalyse enzymatique plus conventionnelle. Cette nouvelle méthodologie pourra ensuite être transférée à l'étude de matériaux plus complexes comme les matrices polymères catalytiques.

Rédacteur : CCdM